«Клей» ДНК может помочь предотвратить и лечить заболевания, вызванные старением
Исследователи из Университета Маккуори обнаружили природный белок, содержащийся в клетках человека, который играет важную роль в восстановлении поврежденной ДНК — молекулы, которая несет генетические инструкции по построению и поддержанию живых существ.
Открытие, опубликованное в журнале Aging Cell, может стать ключом к разработке методов лечения разрушительных возрастных заболеваний, таких как болезнь двигательных нейронов (БДН), болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
Исследование, проведенное нейробиологом Синой Шадфар и коллегами из Центра исследований заболеваний двигательных нейронов, выявило белок, называемый протеиндисульфидизомераза (PDI), который помогает восстанавливать серьезные повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Этот прорыв открывает новые возможности для терапии, направленной на повышение способности организма восстанавливать собственную ДНК — процесс, который становится менее эффективным с возрастом.
Накопление повреждений ДНК в настоящее время широко признано одним из основных факторов старения и прогрессирования возрастных заболеваний, особенно тех, которые поражают мозг.
PDI обычно находится в цитоплазме — внешней области клетки — где он помогает сворачивать белки в их правильные формы. Но команда Шадфара сделала удивительное открытие: PDI также может перемещаться в ядро — центр управления клетки — и играть жизненно важную роль в восстановлении двухцепочечных разрывов, одного из самых опасных типов повреждения ДНК.
Команда продемонстрировала это, стимулируя повреждение ДНК как в человеческих раковых клетках так и в клетках мозга мышей в лабораторных условиях. Когда PDI удаляли, клетки с трудом восстанавливались. Когда PDI добавляли обратно, восстановление ДНК улучшалось. Они также проверили это на живых данио-рерио и обнаружили, что усиление продукции PDI помогало защитить животных от возрастного повреждения ДНК.
PDI ранее изучался в исследованиях рака — и не всегда в положительном свете. Опухоли часто показывают высокий уровень PDI, когда раковые клетки, по-видимому, используют его способность к восстановлению ДНК, чтобы помочь себе выжить и противостоять лечению. «PDI — это как двойной агент», — объясняет Шадфар. «В здоровых клетках он восстанавливает ДНК и помогает предотвратить заболевание. Но в раке его захватывают — он в конечном итоге защищает опухоль, а не организм. Вот почему так важно его полное понимание».
Эта двойная роль PDI может также предложить новые способы сделать химиотерапию более эффективной, отключая защитную функцию белка в раковых клетках, одновременно усиливая ее в клетках мозга, где восстановление ДНК наиболее необходимо. Однако из-за этой двойственности любая терапия, которая модулирует PDI, должна быть точно направлена, чтобы избежать непреднамеренных эффектов — помогая правильным клеткам, не усиливая неправильные.
Шадфар использует новые, высокоспецифичные подходы к доставке генов, чтобы гарантировать, что терапия достигнет клеток мозга там, где она больше всего нужна, при этом сводя к минимуму побочные эффекты в других частях тела.
Хотя улучшение восстановления ДНК долгое время считалось перспективным путем лечения заболеваний, связанных со старением, ни одна генная терапия пока не достигла клиники. Шадфар и его команда сейчас работают над тем, чтобы изменить это.
Они используют подходы генной терапии, в том числе с использованием мРНК — той же технологии, которая применяется в вакцинах от COVID-19, — чтобы воздействовать на механизмы старения, которые пересекаются с механизмами, обнаруженными при БДН.
Поскольку население Австралии продолжает стареть, ожидается, что личные и экономические потери от возрастных заболеваний резко возрастут.