Почему саламандры отращивают конечности, а млекопитающие - нет

Ученые обнаружили, что реакция клетки на кислород помогает определить, почему у саламандр и головастиков отрастают конечности, в то время как у млекопитающих этого не происходит. Этот результат превращает известное биологическое явление в проверяемый переключатель внутри поврежденной ткани и указывает на первые часы после ампутации.

В образцах ампутированных конечностей, которые содержались в живых вне тела, ткани мышей в обычном воздухе оставались неподвижными, в то время как ткани головастиков продолжали восстанавливаться.

Работая в Федеральной политехнической школе Лозанны (EPFL), группа исследователей под руководством Кана Ацтекина связала это расщепление с распознаванием кислорода, а не с отсутствием генов, отвечающих за восстановление. Результаты исследования опубликованы в журнале Science.

Исследователи показали, что конечности мышей могут переходить в одну и ту же раннюю программу при снижении уровня кислорода, что резко сокращает разрыв. Это не привело к созданию новой ноги, но отодвинуло загадку на второй план, к первоначальным решениям, принятым при ранении.

После ампутации клетки должны быстро запечатать обнаженную ткань, иначе рубцовая регенерация начнет вытеснять восстановление. Низкий уровень кислорода стабилизировал HIF1A, белок, который помогает клеткам ощущать кислород, и этот сигнал открыл путь к регенерации.

В условиях повышенного содержания кислорода HIF1A разрушался быстрее, поэтому программа, функционирующая у млекопитающих, отключалась до того, как успевала набрать силу. Это раннее разветвление помогает объяснить, почему животные с большим количеством общих генов все равно в конечном итоге заживают противоположным образом.

Снижение уровня кислорода приводило к более быстрому смыканию конечностей эмбриональных мышей и началу формирования клеточных состояний, связанных с регенерацией. Клетки кожи стали более подвижными, что имело значение, поскольку более быстрое движение позволило закрыть рану до того, как рубцовая ткань успела бы ее заполнить.

Метаболизм также сместился в сторону гликолиза, низкокислородного способа получения энергии, а пути доступа к генам стали легче открывать. Эти изменения позволяют предположить, что у млекопитающих преждевременная гибель происходит не из-за отсутствия необходимых частей, а из-за неправильных исходных условий.

Конечности головастиков лягушек продолжали регенерировать даже при 60-процентном содержании кислорода, уровне, при котором ткани мышей бы полностью остановились. В их клетках уровень HIF1A оставался более стабильным, потому что они производили меньше компонентов, которые обычно отключают этот сигнальный путь.

Результаты, полученные на аксолотлях, соответствовали той же закономерности, что связывало данное открытие как с саламандрами, так и с лягушками. Благодаря такой стабильности, датчики кислорода выглядят не как причуда одной модели, а скорее как общепринятое правило.

У млекопитающих сохраняется ограниченный потенциал регенерации, поскольку поврежденные кончики пальцев иногда способны отрасти заново. Это исключение важно, потому что оно показывает, что механизм всё ещё на месте, даже если большинство ран до него никогда не доходят.

Исследования пальцев мышей показали, что более мягкие ткани способствуют регенерации, а более жесткие — образованию рубцов. На фоне работы с кислородом этот небольшой успех создает впечатление, что полная потеря конечности скорее предотвратима, чем невозможна.

Возраст тоже имеет значение, поскольку головастики лягушек теряют большую часть этого таланта по мере приближения к взрослому возрасту. Более ранние работы Ацтекана показали, что конечности старых лягушек разрушаются, когда рана не может сформировать необходимую поверхностную ткань.

Исследование выявило связь между созреванием конечностей и сигналами, которые смещают процесс восстановления от регенерации к образованию рубцов. Полученные новые данные по содержанию кислорода соответствуют этой временной шкале, демонстрируя еще один способ, которым многообещающее лечение раны может быть сорвано.

Когда команда сравнила данные, полученные от лягушек, аксолотлей, мышей и людей, постоянно обнаруживалось одно и то же расхождение. Клетки человека больше напоминали клетки мыши, причем более выраженная чувствительность к кислороду, вероятно, приводила к преждевременному прекращению регенерации.

 Полученные результаты показывают, что ткани млекопитающих способны активировать ранние регенеративные процессы, что указывает на четкий и поддающийся проверке путь к стимулированию восстановления конечностей у взрослых.

Саламандры по-прежнему выделяются среди позвоночных тем, что способны восстанавливать ткани, органы и целые конечности после травм. Этот факт был зафиксирован при всестороннем изучении конечностей саламандр, поэтому они остаются эталоном в биологии регенерации.

В новой работе не утверждается, что млекопитающим необходимы гены саламандр, а лишь указывается, что одним из серьезных препятствий может быть способность организма воспринимать кислород. Это переосмысливает проблему, превращая её из проблемы огромного эволюционного разрыва в клеточный ответ, который может быть регулируемым.

На основе данных, полученных в ходе исследований на лягушках, саламандрах, мышах и людях, можно сделать вывод, что регенерация начинается или прекращается при первом измерении уровня кислорода в ране.

В будущих исследованиях поставлена более четкая цель: изменить восприятие кислорода на достаточно ранней стадии, и это позволит скорректировать процесс заживления у млекопитающих, избегая образования рубцов.